骨质疏松症是以骨量降低及骨微结构退变为特征的一种系统性骨病。目前,随着世界人口老龄化日趋明显,骨质疏松症的发病率逐年升高,由骨质疏松症所致的骨痛和骨折直接影响了中老年人的生存质量。该文综述了近年来该病的发病机制和药物治疗研究的进展。
    骨质疏松症的发病机制
    近年来,对于骨质疏松症发病机制的研究主要集中于骨保护素(OPG)/细胞核因子κB受体活化因子配基(RANKL)/细胞核因子κB受体活化因子(RANK)系统和Wnt信号通路。
    OPG/RANKL/RANK系统 
    OPG/RANKL/RANK系统决定着体内成骨与破骨的平衡。巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)通过和前破骨细胞上的c-Fms受体相结合,协同RANKL诱导前破骨细胞融合为多核细胞并活化破骨细胞。同时,RANKL又可与前破骨细胞表面的RANK结合,促进破骨细胞活化后的溶骨再吸收。由成骨细胞分泌的OPG则可抑制RANKL与RANK结合,从而抑制RANKL-RANK系统的破骨作用,调节破骨和溶骨后再吸收的平衡。
    Wnt信号通路
    骨量丢失的研究及治疗热点,已逐渐从破骨细胞转移至成骨细胞和骨细胞。近年许多研究着眼于Wnt信号通路在调控成骨细胞分化和骨量调节中的作用。Wnt蛋白与fzl受体、低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP-5)相结合后,在一些辅助因子的协同作用下,抑制糖原蛋白酶激酶3(GSK3)活性,从而稳定细胞内β-连环蛋白(β-catenin)水平,共同转录Wnt信号,活化成骨细胞的分化基因。β-连环蛋白的积聚亦可促进转录而增加成骨细胞数量和活性,促使骨形成。

最新药物治疗

雷奈酸锶(strontium ranelate)是一种可以同时抑制骨重吸收和促进骨形成的药物,能使绝经后骨质疏松症所致的椎体骨折减少40%。最近TROPOS研究显示,应用雷奈酸锶2 g/d治疗达3年后,患者的非椎体骨折及所有脆性骨折均减少。对于年龄超过74岁、股骨颈骨密度T评分≤-3.0的高危女性,髋骨骨折风险减少36%。服药者对该药耐受性好,有轻度消化道不良反应,如恶心、腹泻,治疗3个月后

缓解。
    狄诺塞麦(denosumab)为高亲和力的RANKL单克隆抗体,可阻断破骨细胞成熟。动物实验证实此药可减少骨量丢失。一项研究纳入412例低BMD绝经后女性,分别给予阿仑磷酸盐70 mg/周和每3个月或6个月狄诺塞麦1次,结果显示12个月后狄诺塞麦组患者的腰椎骨和髋骨密度均显著增加。
    维生素D和钙剂
    关于维生素D的分子及细胞作用机制的研究已取得较大进展,但关于维生素D的使用剂量及补充钙剂是否能预防骨折仍有争论。
    Dawson-Hughes等的研究提示25-羟化维生素D(25-OH D)及维生素D补充量必须达到足够水平才可以保证钙吸收和骨质健康。部分专家指出,25-OH D的充足水平为28~32 ng/ml,对骨折预防的最适宜水平为20~32 ng/ml,每日需要摄入维生素D3 的平均量为800~1000 IU。
    Holick等的调查指出,50%北美妇女的25-OH D 水平小于30 ng/ml,而这些人正在服用各种治疗骨质疏松症的处方药,其中60%患者每天服用至少400 IU维生素D,但维生素D水平并不足够高。因此,医师建议治疗绝经后骨质疏松症时应加大维生素D的剂量。2005年公布的一项荟萃分析显示,每天补充700~800 IU维生素D 能减少26%的髋骨骨折和23%的非椎体骨折。
    同时,亦有相反报道指出50~79岁绝经后妇女连续7年每日服用400 IU维生素D3和1000 mg碳酸钙,并未预防髋骨骨折,髋骨骨密度轻度改善,但也增加了肾结石的风险。但此研究可能存在依从性差、基线钙摄入高及维生素D3剂量太低的问题。摘自中国医学论坛报